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基于临床的针麻镇痛的基础研究
2012-11-12
 

  一、项目概况

(一)首席科学家

韩济生,男,19287月出生,中国科学院院士,北京大学教授,博士生导师,北京大学神经科学研究所所长。

韩济生院士 1965年接受周恩来总理指示,与同事和学生一起,形成一个科研集体,从事针刺镇痛原理研究。从观察人体针刺镇痛(AA)现象时空规律开始,进而建立AA动物模型,阐明AA基本神经通路,找出与AA有关的中枢神经递质(5-HT等)和神经肽(内啡肽等),初步阐明AA的神经化学原理,获国家自然科学三等奖(1987)。在此基础上,发现不同频率的电针刺激可引起不同种类神经肽的释放。发现中枢神经系统(CNS)中鸦片肽与抗鸦片肽形成对立统一的矛盾关系,发现电针时间过长可发生AA耐受,初步阐明其生理机制和分子机制,获国家自然科学二等奖(1999)。在多种慢性痛模型(炎痛,神经痛,肌痉挛痛等)上发现AA的频率特异性,及多次AA的累加效应。正在应用fMRI等脑影像技术探讨AA的中枢机制。与北京航空航天大学刘亦鸣教授合作30余年,研制成功韩氏穴位神经刺激仪(HANS),可进行数字化的电针治疗,或跨皮肤神经刺激治疗。20108月在第13届国际疼痛大会上应邀做针刺镇痛大会报告。在国内外杂志及专著上发表论文500余篇。主编中枢神经介质概论针刺镇痛的神经化学原理、英文生理教科书、神经科学纲要(获国家教委科技图书特等奖)、神经科学原理等著作。


(二)课题设置

课题编号

课题名称

课题

负责人

承担单位

2007CB512501

针麻镇痛中高级中枢痛觉信息调制回路的作用

万有

北京大学

2007CB512502

基于针药复合麻醉颅脑手术的镇痛机理研究

吴根诚

复旦大学

2007CB512503

开颅手术针麻理论及发生机制的研究

王保国

首都医科大学

2007CB512504

基于心脏手术的针麻镇痛理论及其作用机制研究

王祥瑞

上海交通大学

2007CB512505

针刺麻醉的神经生物学机制研究

刘俊岭

中国中医科学院

针灸研究所

2007CB512506

经皮穴位电刺激在全麻行控制性降压中的调控保护作用及其机制研究

方剑乔

浙江中医药大学

2007CB512507

肺切除术针刺(复合)麻醉规范化方案及机制研究

沈卫东

上海中医药大学

  二、项目假说及解决的关键科学问题

(一)项目假说

项目假说:主要研究内容围绕针麻的优势和优越性研究,临床基础和基础研究将主要回答针麻镇痛和针麻优越性的镇痛机制,和机体功能调整的机制,加强基础与临床研究的结合。

(二)解决的关键科学问题

1.针麻存在的理由是什么?表现在它具有明确的优越性。

应用针麻镇痛的中医理论基础,如穴位特异性、选穴规律、针刺麻醉方法等,制订针麻镇痛在颅脑手术、心脏手术、肺切除手术和甲状腺手术应用中的最佳经穴、最佳参数等规范化的标准,从分体现针药复合麻醉手术的优势和优越性,为针麻临床的推广应用提供科学依据。

2. 解决针麻临床问题的基础研究。用临床研究和基础研究的方法,初步阐明针药复合麻醉的特色与优势的机理。包括:

(1) 初步阐明针药复合麻醉征针刺镇痛的物质基础(基因组学、蛋白组学)及皮层核团信息传导通路;

(2) 初步阐明针药复合麻醉中针麻镇痛的高级脑区神经网络机制,如脑内高级中枢镇痛环路及其包括的核团,镇痛环路的核团中神经元的类型及其主要递质与受体,以及针刺镇痛与上述镇痛环路及核团受体的关系,明确疼痛与针麻镇痛的信息流动网络;

3. 初步阐明针药复合麻醉对机体的保护性机制,如对控制性降压、神经内分泌、神经免疫、重要的脏器功能等的调控作用及其机制。

  三、项目研究目标、研究内容及技术路线

(一)研究目标

阐明针麻镇痛的理论依据和科学内涵,为针麻临床的推广应用提供科学依据。

1、应用方面:以临床已坚持应用多年的针麻优势病种(如针麻开颅、针麻开胸心脏手术、针麻甲状腺手术和针麻肺叶切除手术等)为研究对象,在制定临床上述病种的针麻标准规范基础上,规范选穴标准,筛选出临床最优的经穴组合,充分发挥针麻优势。

2、 理论方面:阐明针药复合麻醉在开颅手术、开胸心脏手术、甲状腺切除手术和肺切除手术中的优越性,探讨高级中枢镇痛回路在针麻镇痛及不同经穴麻醉镇痛中的作用,明确不同频率针刺的脑内受体机制,明确影响针麻镇痛效果的基因遗传学背景,阐明针麻手术中控制性降压对脑和内脏的保护作用机制,阐明针麻对神经内分泌免疫调节及其中的经络穴位效应特异性的规律,争取理论创新,提出针麻手术是针麻镇痛以及针麻保护具有经穴特异性的理论。凸显中国医学贡献和中西医结合的特色,为针麻临床的推广应用提供科学依据。并促成与国际的共识,便于国内国际推广。


(二)研究内容

主要研究内容围绕针麻的优势和优越性研究,临床基础和基础研究将主要回答针麻镇痛和针麻优越性的镇痛机制,和机体功能调整的机制,加强基础与临床研究的结合。

1. 临床研究

肯定针药复合麻醉手术的优势;选用合理的对照显示针药复合麻醉特色。目标是临床针麻手术的规范化。

在课题357,根据上述的反馈意见,我们增加了相应的对照组,包括非针刺组、非经非穴组。在课题7增加了不同频率组,在67组增加了更为敏感的检测指标来反应针药复合麻醉的保护作用,在课题37增加了阳性的电极片穴位电刺激对照。

调整后包括以下研究内容:

开颅手术:北京天坛医院(开颅手术针药复合吸入全麻、开颅手术针药复合静脉全麻、清醒开颅手术针药复合麻醉)、上海华山医院(开颅手术全麻针麻、开颅手术唤醒针麻)

针药复合麻醉开胸心脏手术:上海仁济医院

针药复合麻醉甲状腺切除手术:中国中医科学院针灸研究所与北京广安门医院

针药复合麻醉肺叶切除手术:上海中医药大学,上海市肺科医院

针药复合麻醉手术中针麻的控制性降压保护:浙江中医药大学

2. 基础研究

围绕针麻的优势和优越性研究,加强基础与临床的结合,临床基础和基础研究将主要回答针麻镇痛和针麻优越性的镇痛机制和其他基础,加强基础与临床基础研究的结合。阐明针麻镇痛的物质基础(基因组学、蛋白组学);阐明疼痛与针麻镇痛的信息流动网络;应用影像学可视化(PET等)研究疼痛与针麻镇痛的脑内高级中枢镇痛环路。

在前两年只有针刺的基础上,增加了针药复合麻醉的研究内容;在前两年只有急性福尔马林痛的基础上,增加了切口急性痛的模拟临床的大鼠急性痛模型。

调整后的包括以下研究内容:

(1)针药复合麻醉下针刺对急性手术创伤动物模型的针麻镇痛作用机制研究

建立模拟临床的大鼠开颅手术模型、开胸、剖腹探查、皮肤切口急性痛模型;

不同经穴对上述手术创伤动物针麻镇痛效应的相对特异性;

针刺与不同剂量麻醉药针麻治疗手术创伤急性痛的镇痛作用机制;

(2) 针麻机体保护的神经内分泌、神经免疫功能及循环功能的机制;

(3) 在手术创伤急性痛敏状态下,针麻对中枢脑干内下行易化系统的干预;

(4) 应用正电子断层扫描(PET)、多通道脑电及诱发电位技术、清醒动物神经元群多通道同步记录等技术,在人体与清醒动物研究以下内容:

[1]在电针镇痛大鼠模型上,应用基因表达谱和蛋白质组学技术,对不同电针镇痛反应的大鼠中枢核团组织,进行基因谱和蛋白质组学检测,筛选出有效基因特异基因及相关功能蛋白,分析电针镇痛效应是否与中枢内镇痛与抗镇痛基因及蛋白水平的表达差异相关。同时试图寻找未知的针刺镇痛/伤害性急性痛反应核团特异性的新基因或蛋白质。

[2]应用PET技术,在动物或人体对不同频率电针刺激前后脑内的阿片受体显像,确认针麻镇痛与其痛相关脑区释放的内源性阿片肽的关系。

[3]初步阐明痛觉信息在高级脑区的传递通路、组成的神经网络以及痛觉信息在高级脑区的编码过程。

[4]在此基础上,进一步阐明与针麻镇痛、针药复合麻醉镇痛相关的皮层和核团及其神经网络,以及针麻镇痛对这些核团与神经网络的影响。包括不同频率电针对痛相关脑区神经网络的影响。研究针刺信息在高级脑区的编码过程,并阐明针刺对高级脑区痛觉信息编码的影响。

[5]应用分子生物学、细胞生物学、电生理学(如膜片钳、脑片膜片钳技术)方法,研究脑区痛相关神经网络重要部位或核团主要神经元的关键递质与受体等在针麻镇痛中的作用。
  四、项目主要成果

(一)完成针麻开颅手术、针麻心脏手术、针麻甲状腺切除和针麻肺叶切除手术临床操作规范,及针麻优越性研究

1、临床研究结果显示,颅脑唤醒麻醉手术中针刺可减少麻醉镇静药丙泊酚用量;术中及术后唤醒时间缩短,术后疼痛评分减少。但全凭静脉麻醉状态下针刺镇痛及机体稳态调节作用不明显。获得了针麻在神经外科手术中确切使用效果的第一手临床资料,将中医症状学、蛋白分子学、功能核磁、脑磁图等多个领域有机地结合在一起。

2、基于经筋学说针刺复合麻醉在心脏手术中具有显著的镇痛效应,而且这种效应具有显著的经穴特异性。

3、 以针刺复合麻醉开展甲状腺手术为平台,探讨了扶突、合谷/内关穴区等镇痛效应的相对特异性、及其镇痛的机制。在人体表现为针刺复合麻醉可减轻手术病人的疼痛反应,减少麻醉药的用量,加快术后恢复速度。扶突穴与合谷-内关穴具有较佳的效应。动物实验行为学和多项分子生物学的指标测定的结果验证了人体穴位效应的相对特异性。

4、 通过对针刺(复合)麻醉肺切除术前针麻适宜人群的评定,术中针麻镇痛,术中、术后脏器保护等关键问题深入的机理研究,从针麻的效应出发,明确中医“脏腑-经络相关”、中医辨证与证侯的科学内涵,同时规范化采集、分析针刺麻醉相关数据,建立了肺切除术针刺(复合)麻醉的操作规范,供国内外临床推广应用。

5、 卫生经济学指标上,针刺复合麻醉手术明显优于目前临床常用的全麻方法,针麻手术均具有较好的卫生经济学评价。

这些卫生经济学指标体现在减少麻药使用量及由此产生的副作用,显著缩短呼吸机使用时间,缩短患者术后ICU停留时间,免于气管插管,缩短住院时间等。

(二)针麻对机体重要脏器具有保护作用及免疫调节作用

1、经皮穴位电刺激(TEAS)复合药物全麻行控制性降压对重要脏器(肝、肾、胃、心)具有保护效应

临床研究发现,TEAS增强异氟醚镇痛效应,减少维持麻醉和控制性降压所需异氟醚吸入浓度,对循环动力学的影响要比单纯异氟醚控制性降压更为轻微,循环更加稳定;降低开颅手术控制性降压期间的应激反应,且术后麻醉苏醒迅速且平稳;对脑、肝脏、肾脏和胃具有一定的保护效应。

比格犬动物实验发现,TEAS复合药物全麻行不同水平控制性降压,能有效减少术中失血量,缩短苏醒时间,并能增强术后机体抗自由基能力;在控压和血压回升期间不同程度地改善肝、肾、胃、心等重要脏器表面的血液供应;减少术后脏器的细胞凋亡;增强器官的抗自由基能力;降低尿素氮水平、增强胃动力、改善肝功能、增强心肌舒张功能等,不同程度地保护脏器功能;通过激活延髓内脏带胶质细胞,启动延髓中枢对机体脏器功能的调控机制,减少胶质细胞损伤。

穴位特异性研究发现,足三里和太冲穴为控压和镇痛(针麻)双重需要的最适宜穴组。

2、 针刺和针药符合麻醉,具有机体免疫调节作用

针刺可能通过调控中枢小胶质细胞的功能及细胞因子的表达改善手术创伤引起的免疫抑制。针刺可能通过调控中枢CRF家族肽及其受体表达的改变改善手术创伤引起的内分泌紊乱。电针改善手术创伤大鼠的心功能这一作用与中枢核团PVNRVLM区神经元的功能调制有关。

针刺内关穴预处理的心肌保护作用与肥大细胞脱颗粒介导的ROS-HIF通路有关。

(三)针麻镇痛机制的基础研究方面,阐明了针麻镇痛的中枢机制以及细胞和分子机制

1、从中枢镇痛回路、核团和基因不同层面,阐明了针麻镇痛的中枢机制

应用正电子断层扫描(PET)、多通道皮层脑电及诱发电位技术和清醒动物神经元群多通道同步记录技术、行为学和基因组学等方法,建立了大鼠福尔马林痛、切口痛、急性激光痛模型以及正常猴上,在证实针刺镇痛的基础上,发现脑内存在针刺镇痛的多个脑区参与的镇痛回路,皮层环路作为整体参与以PAG为核心的下行抑制作用,针刺在调节急性痛时,脑内的镇痛回路尤其是ACC起到了重要作用。不同频率电针刺激既有共同的效应基因和中枢神经效应区域,又存在与频率密切相关的特异调节基因和中枢神经区域,针刺高反应的低反应小鼠响应基因不同,电针刺激可以引起局部脑血流量和功能连接度的变化,高、低频率TEAS镇痛中枢机制不同,2 Hz TEAS可以显著增加大鼠下丘脑的μ阿片受体可用度。

2、针刺及针药结合对急性手术创伤痛等有明显的缓解作用,这种作用可能通过调节中枢Orexin系统、神经营养因子、肾上腺素能受体等表达而实现

扶突穴区和甲状腺区的传入神经在脊髓颈段C3-C5脊神经节重叠交汇;电针扶突、合谷、内关后,其穴区皮肤缝隙连接蛋白(Cx43) 的表达明显上调。

电针扶突、合谷-内关穴镇痛时可①下调颈段脊髓致痛物质SPCGRPGlu 及其受体NK-1NMDA NR2BGlu1等基因及蛋白的表达;②上调颈段脊髓镇痛物质GABA5-HT及其受体亚型GABA ARGABA BR1BR2 基因、5-HT2R5-HT3R基因/蛋白的表达;③调节颈段脊髓神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、脑源性神经生长因子(BDNF)及其受体TrkA ,TrkB基因(下调)、胶质细胞源性神经生长因子(GDNF)及其受体GFRα-1 基因(上调)的表达;

细胞膜上腺甘酸环化酶(AC1, 细胞内蛋白激酶PKA/CaMKII-ERK-CREB通路参与电针扶突等穴区的镇痛效应。

颈段脊髓多种差异蛋白、差异基因、血液里多种小分子代谢物质参与电针扶突穴对大鼠颈部切口痛的镇痛效应。


1   针麻临床研究部分主要结果

手术

1 心脏手术

2 甲状腺手术

3 肺叶切除

4 控压脑手术

5 全麻脑手术

6 唤醒脑手术

医院

上海仁济

北京广安门

上海曙光

温州医学院一附院

北京天坛

上海华山

例数/

24 4

33 5

31 5

21 2

40 2

18 4

穴位特异性

内关,云门,

列缺(双)

扶突(2针)

合谷内关

后溪 支沟

内关 合谷

合谷 曲池

足三里 三阴交

凤池透天柱

缵竹透鱼腰

金门 太冲

颧髎 风池

刺激条件

电针

(2/100Hz)

电针

(2/100Hz)

电针

(2, 100, 2/100 Hz)

TEAS

(2/100Hz,8-12mA)

电针

(2/100Hz, 0.93mA)

TEAS

(2/100Hz, 2-6 mA)

麻药减量

芬太尼 -19%

芬太尼 -19%

芬太尼 -24%

异氟醚 -28%

七氟烷 -8.4%(近)

丙泊酚 -22%

利多卡因 -16%

异丙酚 -26%

丙泊酚 -25%

七氟烷 -9.6%(远)

器官保护

急性肾损伤

喉返神经受损

肝功(AST, ALT, GST)

避免功能脑区受损

其他优点

ICU时间 -46%

ICU时间 -50%

苏醒时间 -27%

自主呼吸,拔管时间

术中唤醒时间 -23%

住院日 -19%

住院费 -8%

拔管时间 -17%

睁眼,运动,定向

术后唤醒时间 -37%

呼吸机时间 -93%

抗生素费用 -40%

血糖升高较少

恢复期 躁动 呕吐

术后痛 -16%

免气管插管,

患者用喉罩

β内啡肽升高

以上均减少21%-36%

已常规化

尚未达到常规应用

非常规应用

可以推广

待推广

待推广

待推广

待推广

一旦规定,即可推广

难以推广#

机制研究

问题

有待多中心试验

有待多中心试验

有待多中心试验

有待多中心试验

尚有部分病例未做完

所用电刺激强度不足

注:(1)表中有百分数表示者,均有统计学显著性。(2)本工作中心脏手术、甲状腺手术两种手术进行了穴位对比,具有特异性。其他手术均根据以往工作经验与研究结果来确定穴位。(3)# 由于手术方法改进,可以预先精确确定手术部位,加以麻醉药物的改进,颅脑手术期间保持清醒或唤醒状态的必要性已经大大降低。


(四)其他成果

1. 人才培养

本项目将一批学术水平高、技术过硬而且有潜力的年轻人才纳入了项目的主要学术骨干,让他们直接参与本项目的第一线研究工作,使他们有了机会得到系统的锻炼和培养。

2008年优秀中青年人才获得国际疼痛学会疼痛研究杰出奖1项,2009年获上海市优秀毕业生1位,2009年获北京市优秀博士学位论文奖1位。

在项目的实施过程中,晋升正高职称5名以上,

各合作单位间有定期(每年平均两次)及不定期的研究方案、方法、实验数据的研讨会,做到了合作交流、数据在课题内实现完全共享。

2. 基地建设

在项目的实施过程中,本项目的承担单位和研究队伍保持稳定。承担单位包括北京大学、上海基因芯片国家工程中心、解放军总医院、复旦大学、首都医科大学,北京中医药大学、上海交通大学、中国中医科学院、浙江中医药大学、温州医学院、上海中医药大学等。

通过本项目的实施,培养了一支针麻临床和基础的研究队伍。包括针麻开颅手术、针麻心脏手术、针麻肺切除手术、针麻甲状腺切除手术的临床队伍,同时凝聚了针麻镇痛机制与针麻机体保护、针麻免疫调节的研究队伍,这支队伍临床与基础相结合,中西医结合,涵盖了国内多所重点中、西医大学和研究院所,同时有国家重点实验室和省部级重点实验室参与。

  五、项目成果的创新点及先进性

 (一)实事求是

以往针麻研究有一些人为的夸张因素,此次完全加以纠正。在方法学上按照国际要求做到随机、对照、双盲设计,严格按照现代统计学要求处理数据。严格按照现代麻醉学方法确定麻醉深度,不至于发生针麻时麻醉深度偏浅,患者有痛忍着等等不应有的现象。因此成功率可能低于以往报道。例如手术期间麻醉药品的节省量不是50%,而是15%9%-30%)左右,把针麻效果还原到本身应有的实际水平。

(二)肯定优势

本工作再次肯定了针麻的优势,(1)在特定的手术品种例如心脏瓣膜手术后不良后作用少,恢复快,减少住院日期,节约经费。(2)本项目中所有针麻手术,均有节省麻药,术后痛减轻,恶心呕吐少,恢复快等优点。

(三) 消除劣势

以往针麻的劣势一是镇痛不足,二是消耗人力过多。这两个问题已经彻底解决。针药结合不再有镇痛不足问题。关于人力消耗过多,已由电刺激代替手捻针加以解决。患者进入手术室,只要将针麻仪皮肤电极贴在穴位上,打开机器,调至适当强度,即可自动进行最佳参数刺激,只要诱导30分钟,即可满足要求。术后拔除电极,皮肤毫无损伤。麻醉医师和护士经过短期训练,即可开展。不增加医护负担。

(四)创新亮点

本项目临床研究所得结果,是一种去粗存精、去伪存真的再创造。肯定针麻优势,克服其劣势。通过本工作确立了针麻操作规范。为多种常见手术的大规模针麻实践创造了条件。基础研究方面:进行了以往由于经费不足而无法开展的实验,例如用恒河猴进行PET实验,用清醒大鼠进行多道脑电记录的实验,以及解释针刺镇痛个体差异的基因分析实验等等,获得了可贵数据,结果达到国际先进水平。

  六、项目实施效果

 一)解决国家重大需求的实质性贡献和作用

针麻是中国原创的科研成果。但长期以来广大医患对此心存疑虑,无法广泛开展。原因在于过去有些资料科学性不强,难以重复(患者手术时仍然感到疼痛)。而最重要的是存在一个错误观念,认为只要扎针,就应该完全不痛。其实针刺或电针,只是减轻疼痛,不是使之消失。利用针刺的镇痛效果,少用麻醉药品,即可达到麻醉要求,结果麻药副作用减轻,术后痛显著减轻,恶心呕吐等手术副作用减少,恢复加快,这就是实质性贡献。将此成熟技术广泛应用于临床,所产生的经济效果和精神-人文效果,是难以计量的。

(二) 对学科发展的推动作用

1、对麻醉学科,明确针刺作为非药物因素可以显著加强麻醉药物的作用。

2 对疼痛生理学,促进了痛觉生理的发展,特别是高级中枢对疼痛信息的控制,是痛觉生理中一个非常活跃的前沿。

(三)国际影响

从上世纪70年代开始,国际上对针刺麻醉的兴趣始终处于高位,但科学界大多抱有怀疑。谈到针刺麻醉,总是问:现在还有人做吗?到底是否有效?正如上文所述,这里存在一个共同的错误观点是:针刺如有麻醉效果,就应该完全无痛。但实际上针刺的作用是减轻疼痛,不是消灭疼痛。针刺减轻疼痛是客观存在的,是有科学基础的,而且有实用价值。国际上也有这样观点。美国麻醉学著名学者Dr. Paul White也多次呼吁,时机已经成熟,应该将其推广应用于临床麻醉。此次在6个临床单位所获得的科研结果一经发表,将会有助于这一建议的实现。

   七、项目管理经验

本项目采取首席科学家负责制,负责整个项目的总体设计和统一管理,并协调各课题之间的相互联系。各课题负责人(组长)负责各自课题内部的具体设计、实施和管理。项目内部各课题之间实行不定期的学术交流和研讨,并实行项目内部统一的技术平台以及数据和资料的共享。

研究过程中,所有的实验方案在首席科学家和项目专家组的领导下,共同讨论与制定,对制定的实验方案共享;项目实施过程中,实验数据在课题组内完全共享,在课题组间参照与借鉴。实现了最大程度的数据共享。